О перспективах использования витаминов и минералов в профилактике привычного невынашивания

Актуальность. Патофизиология привычного невынашивания весьма сложна и включает, в частности, нарушения тромбообразования и повышенные уровни системного хронического воспаления. Ассоциации между гиповитаминозами, дисмикроэлементозами, патофизиологией тромбофилий и хронического воспаления указывают на перспективность восполнения дефицитов витаминов и минералов для снижения риска привычного выкидыша (ПВ).

Цель. Систематизация и анализ результатов клинических исследований взаимосвязей между обеспеченностью различными микронутриентами и ПВ.

Методы. Методами топологического анализа сложных текстовых данных, включая систему ANTIFAKE (www.antifake-news.ru), проведен систематический компьютерный анализ всех доступных публикаций по взаимосвязи обеспеченности различными микронутриентами с риском ПВ.

Результаты. Детально описаны молекулярные механизмы воздействия микронутриентных дефицитов на патофизиологию ПВ для витаминов D₃, Е, В₁₂, фолатов, коэнзима Q10, железа, селена, цинка, магния и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Механизмы противодействия каждого из указанных микронутриентов патофизиологии ПВ уникальны и достаточно сложны. Например, витамин D₃ влияет на дифференциацию и рост популяций лимфоцитов, экспрессию провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей α и др.), подавляет экспрессию циклооксигеназы 2, сигнальный путь Akt/NF-κB, регулирует баланс лимфоцитов типов Tрег/ Th17 (Tрег – регуляторные Т-лимфоциты), подавляет активность толл-рецепторов в клетках миометрия, способствуя снижению уровней хронического воспаления. Для каждого из перечисленных микронутриентов приведены доказательные данные, наглядно иллюстрирующие вклад соответствующих микронутриентных дефицитов в негативные исходы беременности и повышение риска ПВ. Систематизированы данные о применении мультинутриентных комплексов в профилактике ПВ.

Заключение. Результаты фундаментальных и клинических исследований подтверждают взаимосвязи между привычным невынашиванием и обеспеченностью витаминами D, Е, В₁₂, фолатами, коэнзимом Q10, железом, селеном, цинком, магнием и омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Результаты клинических исследований применения многокомпонентных витаминно-минеральных комплексов в целях профилактики рецидивов ПВ указывают на перспективы снижения риска не только ПВ, но и железодефицитной анемии, преэклампсии, маловесного плода.

1. Pei C.Z., Kim Y.J., Baek K.H. Pathogenetic factors involved in recurrent pregnancy loss from multiple aspects. Obstet Gynecol Sci 2019;62(4):212-23. https://doi.org/10.5468/ogs.2019.62.4.212

2. Торшин И.Ю., Громова О.А., Тетруашвили Н.К. и др. Метрический анализ соотношений коморбидности между невынашиванием, эндометриозом, нарушениями менструального цикла и микронутриентной обеспеченностью в скрининге женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология 2019;(5):160-72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.5

3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 672 c.

4. Ryvkis I.K. Electrolyte metabolism in pregnant women with habitual miscarriage. Vopr Okhr Materin Det 1967;12(6):58-62. PMID: 5611426.

5. Falco A.J. Treatment of habitual abortion with progesterone and vitamin E. Prensa Med Argent 1948;35(45):2163-5. PMID: 18894467.

6. Currie D. Vitamin E in habitual abortion. Br Med J 1937;2(4015): 1218-9. https://doi.org/10.1136/bmj.2.4015.1218

7. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2014;13(2):5-15.

8. Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Громова О.А. и др. Метрический анализ данных по взаимосвязям между показателями микронутриентной обеспеченности и состоянием здоровья женщин 18-45 лет. Медицинский алфавит 2018;2(21 (358)):6-19.

9. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Topological data analysis in materials science: the case of high-temperature cuprate superconductors. Pattern Recognition and Image Analysis 2020;30(2):262-74. https://doi.org/10.1134/S1054661820020157

10. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the procedures of generation of numerical features over partitions of sets of objects in the problem of predicting numerical target variables. Pattern Recognition and Image Analysis 2019;29(4):654-67. https://doi.org/10.1134/S1054661819040175

11. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the theoretical basis of the metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2015;25(4) 577-87. https://doi.org/10.1134/S1054661815040252

12. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М., 2012. 748 с.

13. Громова О.А., Торшин И.Ю., Чучалин А.Г., Рудаков К.В. Хемореактомный скрининг воздействия фармакологических препаратов на SARS-CoV-2 и на виром человека как информа COVID-19. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2021.

14. Торшин И.Ю., Громова О.А., Стаховская Л.В. и др. Анализ 19,9 млн публикаций базы данных PubMed/Medline методами искусственного интеллекта: подходы к обобщению накопленных данных и феномен “fake news”. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2020;13(2):146-63. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.021

15. Schröder-Heurich B., Springer C.J.P., von Versen-Höynck F. Vitamin D effects on the immune system from periconception through pregnancy. Nutrients 2020;12(5):1432. https://doi.org/10.3390/nu12051432

16. Wang Q., He Y., Shen Y. et al. Vitamin D inhibits COX-2 expression and inflammatory response by targeting thioesterase superfamily member 4.J Biol Chem 2014;289(17):11681-94. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.517581

17. Currò M., Ferlazzo N., Costanzo M.G. et al. Vitamin D status influences transcriptional levels of RANKL and inflammatory biomarkers which are associated with activation of PBMC. Clin Chim Acta 2020;507:219-23. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.04.041

18. Wang L.Q., Yan X.T., Yan C.F. et al. Women with recurrent miscarriage have decreased expression of 25-hydroxyvitamin D3-1α-hydroxylase by the fetal-maternal interface. PLoS One 2016;11(12):e0165589. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165589

19. Li N., Wu H.M., Hang F. et al. Women with recurrent spontaneous abortion have decreased 25(OH) vitamin D and VDR at the fetal-maternal interface. Braz J Med Biol Res 2017;50(11):e6527. https://doi.org/10.1590/1414-431X20176527

20. Zhou W., Yuan G., Wang Q. Vitamin D attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory response in endothelial cells through inhibition of PI3K/Akt/NF-κB signaling pathway. Pharmazie 2019;74(7):412-7. https://doi.org/10.1691/ph.2019.9373

21. Thota C., Farmer T., Garfield R.E. et al. Vitamin D elicits anti-inflammatory response, inhibits contractile-associated proteins, and modulates Toll-like receptors in human myometrial cells. Reprod Sci 2013;20(4):463-75. https://doi.org/10.1177/1933719112459225

22. Esfandiari A., Pourghassem Gargari B., Noshad H. et al. The effects of vitamin D(3) supplementation on some metabolic and inflammatory markers in diabetic nephropathy patients with marginal status of vitamin D: a randomized double blind placebo controlled clinical trial. Diabetes Metab Syndr 2019;13(1):278-83. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2018.09.013

23. Mansournia M.A., Ostadmohammadi V., Doosti-Irani A. et al. The effects of vitamin D supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Horm Metab Res.2018;50(6):429-40. https://doi.org/10.1055/a-0630-1303

24. Abdollahi E., Rezaee S.A., Saghafi N. et al. Evaluation of the effects of 1,25 vitamin D3 on regulatory T cells and T helper 17 cells in vitamin D-deficient women with unexplained recurrent pregnancy loss. Curr Mol Pharmacol 2020;13(4):306-17. https://doi.org/10.2174/1874467213666200303130153

25. Ji J., Zhai H., Zhou H. et al. The role and mechanism of vitamin D-mediated regulation of Treg/Th17 balance in recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2019;81(6):e13112. https://doi.org/10.1111/aji.13112

26. Ali A.M., Alobaid A., Malhis T.N., Khattab A.F. Effect of vitamin D3 supplementation in pregnancy on risk of pre-eclampsia - randomized controlled trial. Clin Nutr 2019;38(2):557-63. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.02.023

27. Glynn R.J., Ridker P.M., Goldhaber S.Z. et al. Effects of random allocation to vitamin E supplementation on the occurrence of venous thromboembolism: report from the Women’s Health Study. Circulation 2007;116(13):1497-503. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.716407

28. Ajayi O.O., Charles-Davies M.A., Arinola O.G. Progesterone, selected heavy metals and micronutrients in pregnant Nigerian women with a history of recurrent spontaneous abortion. Afr Health Sci 2012;12(2):153-9. https://doi.org/10.4314/ahs.v12i2.12

29. Simşek M., Naziroğlu M., Simşek H. et al. Blood plasma levels of lipoperoxides, glutathione peroxidase, beta carotene, vitamin A and E in women with habitual abortion. Cell Biochem Funct 1998;16(4):227-31. PMID: 9857484.

30. Mesdaghinia E., Mohammad-Ebrahimi B., Foroozanfard F., Banafshe H.R. The effect of vitamin E and aspirin on the uterine artery blood flow in women with recurrent abortion: a single-blind randomized controlled trial. Int J Reprod Biomed 2017;15(10): 635-40. PMID: 29387829.

31. Molloy A.M., Kirke P.N., Brody L.C. et al. Effects of folate and vitamin B12 deficiencies during pregnancy on fetal, infant, and child development. Food Nutr Bull 2008;29(2 Suppl):S101-11; discussion S112-5. https://doi.org/10.1177/15648265080292S114

32. Luo L., Chen Y., Wang L. et al. Polymorphisms of genes involved in the folate metabolic pathway impact the occurrence of unexplained recurrent pregnancy loss. Reprod Sci 2015;22(7):845-51. https://doi.org/10.1177/1933719114565033

33. Nelen W.L., Blom H.J., Steegers E.A. et al. Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss. Obstet Gynecol 2000;95(4):519-24. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(99)00610-9

34. Nelen W.L., Blom H.J., Steegers E.A. et al. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil Steril 2000;74(6):1196-9. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(00)01595-8

35. Ray J.G., Laskin C.A. Folic acid and homocyst(e)ine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: a systematic review. Placenta 1999;20(7):519-29. https://doi.org/10.1053/plac.1999.0417

36. Bick R.L., Hoppensteadt D. Recurrent miscarriage syndrome and infertility due to blood coagulation protein/platelet defects: a review and update. Clin Appl Thromb Hemost 2005;11(1):1-13. https://doi.org/10.1177/107602960501100101

37. Reznikoff-Etiévant M.F., Zittoun J., Vaylet C. et al. Low Vitamin B(12) level as a risk factor for very early recurrent abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104(2):156-9. https://doi.org/10.1016/s0301-2115(02)00100-8

38. Hübner U., Alwan A., Jouma M. et al. Low serum vitamin B12 is associated with recurrent pregnancy loss in Syrian women. Clin Chem Lab Med 2008;46(9):1265-9. https://doi.org/10.1515/CCLM.2008.247

39. Sikora J., Magnucki J., Zietek J. et al. Homocysteine, folic acid and vitamin B12 concentration in patients with recurrent miscarriages. Neuro Endocrinol Lett 2007;28(4):507-12. PMID: 17693963.

40. Ahmadi A., Mazooji N., Roozbeh J. et al. Effect of alpha-lipoic acid and vitamin E supplementation on oxidative stress, inflammation, and malnutrition in hemodialysis patients. Iran J Kidney Dis 2013;7(6):461-7. PMID: 24241092.

41. Talukdar A., Sharma K.A., Rai R. et al. Effect of coenzyme Q10 on Th1/Th2 paradigm in females with idiopathic recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2015;74(2):169-80. https://doi.org/10.1111/aji.12376

42. Farsi F., Heshmati J., Keshtkar A. et al. Can coenzyme Q10 supplementation effectively reduce human tumor necrosis factor-α and interleukin-6 levels in chronic inflammatory diseases? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res 2019;148:104290. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104290

43. Georgsen M., Krog M.C., Korsholm A.S. et al. Serum ferritin level is inversely related to number of previous pregnancy losses in women with recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2021;115(2):389-96. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.08.1410

44. Van der Wal H.H., Grote Beverborg N., Dickstein K. et al. Iron deficiency in worsening heart failure is associated with reduced estimated protein intake, fluid retention, inflammation, and antiplatelet use. Eur Heart J 2019;40(44):3616-25. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz680

45. Al-Kunani A.S., Knight R., Haswell S.J. et al. The selenium status of women with a history of recurrent miscarriage. BJOG 2001;108(10):1094-7. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2001.00253.x

46. Kumar K.S., Kumar A., Prakash S. et al. Role of red cell selenium in recurrent pregnancy loss. J Obstet Gynaecol 2002;22(2):181-3. https://doi.org/10.1080/01443610120113373

47. Jung S., Kim M.K., Choi B.Y. The relationship between zinc status and inflammatory marker levels in rural Korean adults aged 40 and older. PLoS One 2015;10(6):e0130016. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130016

48. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 800 с.

49. Nielsen F.H. Effects of magnesium depletion on inflammation in chronic disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17(6):525-30. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000093

50. Hata A., https://doi.org/Y., Ninomiya T. et al. Magnesium intake decreases Type 2 diabetes risk through the improvement of insulin resistance and inflammation: the Hisayama Study. Diabet Med 2013;30(12):1487-94. https://doi.org/10.1111/dme.12250

51. Nicotra M., Muttinelli C., Sbracia M. et al. Blood levels of lipids, lipoperoxides, vitamin E and glutathione peroxidase in women with habitual abortion. Gynecol Obstet Invest 1994;38(4):223-6. https://doi.org/10.1159/000292486

52. Christian L.M., Blair L.M., Porter K. et al. Polyunsaturated Fatty Acid (PUFA) status in pregnant women: associations with sleep quality, inflammation, and length of gestation. PLoS One 2016;11(2):e0148752. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148752

53. Isaksen T., Evensen L.H., Brækkan S.K., Hansen J.B. Dietary intake of marine polyunsaturated n-3 fatty acids and risk of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 2019;119(12):2053-63. https://doi.org/10.1055/s-0039-1697663

54. Surman S.L., Penkert R.R., Jones B.G. et al. Vitamin supplementation at the time of immunization with a cold-adapted influenza virus vaccine corrects poor mucosal antibody responses in mice deficient for vitamins A and D. Clin Vaccine Immunol 2016;23(3):219-27. https://doi.org/10.1128/CVI.00739-15

55. Penkert R.R., Rowe H.M., Surman S.L. et al. Influences of vitamin A on vaccine immunogenicity and efficacy. Front Immunol 2019;10:1576. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01576

56. Торшин И.Ю., Громова О.А. Микронутриенты против коронавирусов. Вчера, сегодня, завтра. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. 448 с.

57. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Витамины и микроэлементы для нутрициальной поддержки беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2023;22(2):115-23.

58. Sami A.S., Suat E., Alkis I. et al. The role of trace element, mineral, vitamin and total antioxidant status in women with habitual abortion. J Matern Fetal Neonatal Med 2021;34(7):1055-62. https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1623872

59. Rumbold A., Middleton P., Pan N., Crowther C.A. Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD004073. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004073.pub3

60. Nazari A., Sabeti P., Pourmasumi S. Comparison between sperm parameters and chromatin in recurrent pregnancy loss couples after antioxidant therapy. J Family Med Prim Care 2020;9(2):597-601. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_1105_19

61. Hamidian S., Talebi A.R., Fesahat F. et al. The effect of vitamin C on the gene expression profile of sperm protamines in the male partners of couples with recurrent pregnancy loss: a randomized clinical trial. Clin Exp Reprod Med 2020;47(1):68-76. https://doi.org/10.5653/cerm.2019.03188

62. Ou H., Yu Q. Efficacy of aspirin, prednisone, and multivitamin triple therapy in treating unexplained recurrent spontaneous abortion: a cohort study. Int J Gynaecol Obstet 2020;148(1):21-6. https://doi.org/10.1002/ijgo.12972

63. Ou H., Yu Q. Effects of combination therapy with aspirin, prednisone, and Elevit in patients with unexplained recurrent early pregnancy loss. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2017;97(41):3250-4. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.41.011

64. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Витамины и микроэлементы в профилактике малых пороков развития. Акушерство и гинекология 2017;(8):10-20.

65. Пасман Н.М., Дударева А.В., Демина С.Г. и др. Опыт применения поливитаминного комплекса «Элевит Пронаталь» в предгравидарной подготовке и во время беременности в целях профилактики гестационных осложнений при гиперандрогенных состояниях. Гинекология 2005;7(1):18-21.

66. Аржанова О.Н., Алябьева Е.А., Шляхтенко Т.Н. Гипергомоцистеинемия у женщин с привычным невынашиванием беременности. Гинекология 2009;11(5):53-5.

67. Цейцель Э. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? Гинекология 2012;5:38-46. Доступно по: https://omnidoctor.ru/upload/iblock/609/6097177869.d6cdbbf900a2727ca144201.pdf

68. Bilgundi K., Viswanatha G.L., Purushottam K.M. et al. Docosahexaenoic acid and pregnancy: a systematic review and meta-analysis of the association with improved maternal and fetal health. Nutr Res 2024;128:82-93. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2024.06.008

69. Hu R., Xu J., Hua Y. et al. Could early life DHA supplementation benefit neurodevelopment? A systematic review and meta-analysis. Front Neurol 2024;15:1295788. https://doi.org/10.3389/fneur.2024.1295788